科学家的一个最新抗癌思路 或将催生更有效的药物

“CAR-T对B细胞淋巴瘤的效果为30%－40%，目前对实体瘤没有更好的效果。”从事肿瘤临床与研究30多年的郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅曾对《财经》记者说。

T细胞的异常“筋疲力尽”、“离奇死亡”，很长一段时间是科学界的迷，此前科学家猜测肿瘤内没有T细胞。T细胞是T淋巴细胞的简称，其通过淋巴和血液循环，分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。

而这项最新的研究似可弥补这一缺憾。由癌细胞释放的高浓度钾离子，会阻断一种被称作PI3K通路的细胞信号通路激活。高浓度的钾离子毁坏T细胞的新城代谢和营养获取机制，致使T细胞处于一种类似饥饿的自噬状态。通过让T细胞保持这种状态，关闭其抗癌功能，肿瘤可以避免被攻击、继续生长。这就解释了，为何在T细胞“监督”下，癌症仍能生长。

Restifo团队发现，这种让T细胞“残废”的钾离子，如果提高其浓度，可以使得T细胞处于一种“干细胞状态”：自我复制、生长，这种状态关系到其通过免疫疗法消灭癌细胞的能力。

研究者继而探索了在高钾离子下“干细胞状态”T细胞在临床上的应用。研究者将处于“干细胞状态”中的T细胞，从肿瘤中移出体外，在实验室里进行扩增，然后将其重新输入体内。

奇迹发生了，这些“干细胞状态”的T细胞可以攻击肿瘤细胞了。

在黑色素瘤小鼠体内的试验显示，与正常钾离子浓度环境中生长的T细胞相比，前者在攻击癌细胞方面表现更为优越：未接受任何T细胞输注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T细胞输注的小鼠活得久一些，但在30多天后，死亡率接近80%。相比之下，输入了在实验室里经过钾离子影响的T细胞的小鼠，在30多天后存活率高达100%。

“这些‘干细胞状态’的T细胞，或许可以让过继细胞转移疗法更加成功。”Restifo说。

此外，研究者发现可以利用特殊药物营造高钾离子的环境，同样可以提高T细胞的生长能力。研究人员通过直击这条通路里的关键酶，一种叫做2-HC的分子也可以提高T细胞的抗癌效果。

这意味着这种药物具有诱导T细胞呈现干细胞特性，或许可以提高肿瘤免疫疗法的效率。Restifo说：“下一步将对新发现进行进一步的临床试验。”

抗癌灵丹？下结论还为时过早

事实上，对于癌症，医学界还没有灵丹妙药。此次最新研究，或可催生更为有效的抗癌新药。

“对付癌症，就像修理一间四面透风的房子，堵了一面，其他仍难修复。”万晓春介绍，肿瘤患者的基因组处于一种破坏、不稳定的状态。一些阴性复发的癌症患者，研究者把其CD19全部打掉，复发时会变成CD22、CD20等。

从T细胞的离子通道寻找解决问题之策，此前已经不少科学家瞄准这一路径。在万晓春看来，通过离子通道改变T细胞的习性、用药物阻断，是TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）的一种延伸。

美国NCI科学家Steven A. Rosenberg曾经提出，对T细胞进行“教育”的概念，把肿瘤浸润的T细胞提出来，进行培养，再输回。“Restifo的研究仍属Rosenberg‘教育’的范畴，只不过是将‘教育’细化到钾离子通道上了”。万晓春说。

Restifo的小鼠试验数据显示，输入了经过钾离子“教育”过后T细胞的小鼠，在30天的试验期内存活率为100%，但是肿瘤面积从第25天开始快速恢复。此前一直快速缩小的肿瘤，在第30多天时，大小几乎恢复到试验初期的面积。

“这说明这种方法并非万能的，目前的试验是不是只对一部分小鼠起作用，还不清楚。”万晓春告诉《财经》记者，Restifo的研究比较吸引眼球的地方，在于提出了T细胞的“干性”；用阻断性药物与钾离子能达到同样的效果，在机制上做了新的探索，“这种尝试值得肯定，实体瘤更加复杂，不同的肿瘤效果也不一样，现在下结论还为时过早”。